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肿瘤类器官:肿瘤研究新高地
发布时间:2020-04-16 09:48:23 点击次数:73

相比于传统培养方式和肿瘤组织异种移植,肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高,且可长期低成本快速培养,便于基因修饰和大型药物筛选等;另一方面,3D培养保留了肿瘤的组织特性,在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用,为肿瘤药物研发营造更为真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等一部分及多种组织的肿瘤类器官。


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常用的肿瘤类器官构建技术有两类,一种是通过诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)不断修饰分化而来,另一种是直接来源于本体——肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否在很大程度上取决于构建的肿瘤类型,操作更为复杂,由此导致构建效率较为低下。此外,依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤关键的一点即为微环境复杂性。因此,直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化,辅以细胞因子、生长因子、肿瘤基质等培养,是肿瘤类器官研究的最新发展趋势。


肿瘤类器官对源型肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的最为核心的基础。数据表明,肿瘤组织体外类器官的培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官,单个类器官分析结果也体现了同一肿瘤来源的类器官的异质性。与此同时,组化学分析发现肿瘤类器官的内部存在与源肿瘤相似的组织结构,通过原位DNA分析方法进一步证实类器官中同样存在源型肿瘤相同的基因突变位点。因此,肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞生长和组织分化上均较高水平地重现了其来源体肿瘤的多样性及复杂性。更重要的是,体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显同一化。


但也有利用荧光标记不同突变体实验方法发现,大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后,类器官会被某一种荧光标记的细胞主导生长,意味着培养过程中确实出现了特定突变体细胞优势生存的现象。但这一现象并非体外类器官培养所独有,在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性。 


肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积,大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内发生着大量的突变,且这些突变与生存环境、生活方式等均有一定的相关性,但并非所有的突变都会诱发肿瘤,不同组织对突变的耐受程度也不同。类器官培养技术的兴起,为研究人体正常组织向肿瘤组织转变提供了可能。


肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多,另一方面新药临床转化效率仍然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物对应的肿瘤患者对该药也敏感的情况超过80%,而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效的情况也是一般。


随着类器官培养技术的迅速发展,越来越多的实验室和医院开始有意识地采集培养肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官,并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存,形成类器官库。18年5月,Cell杂志上发表了世界首个癌症类器官生物银行。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类梳理,使之成为公共的肿瘤研究资源中心,用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。




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