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干细胞治疗糖尿病的最新进展
发布时间:2021-03-12 17:54:00 点击次数:2286
近年来,糖尿病治疗作为干细胞重要的应用方向,得到了医学界极大的关注。截止2020年1月19日,据查询美国国立卫生研究院(NIH)的临床试验注册网站,全球正在开展的糖尿病相关干细胞治疗临床试验共计208项,其中我国注册项目42项,主要涉及1型糖尿病、2型糖尿病以及糖尿病血管病变、神经病变、糖尿病足等并发症的治疗。




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干细胞治疗糖尿病的策略


目前针对糖尿病的干细胞应用主要有两种策略。
第一种是移植胰岛素生产细胞
首先将多能干细胞(包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞)定向分化为具有胰岛素分泌功能的胰岛素生成细胞,再采用免疫隔离装置包裹,将其移植到糖尿病患者体内,重建糖尿病患者胰岛素分泌功能。
2006年,有学者建立了“模拟体内胰腺发育/诱导体外胰腺分化”的研究策略,首次通过定向诱导实现了胚胎干细胞(ESC)向胰岛素生成细胞的分化,并将人ESC来源的类胰岛 β 细胞移植到糖尿病鼠肾包膜下,发现糖尿病鼠血糖显著下降,并发症发生率明显降低。研究证实,由诱导多能干细胞(iPSC)获得的胰岛素生成细胞数量级,以及糖刺激反应性,已基本达到正常人胰岛水平,具有较好的临床应用前景。
目前,已有研究者利用将ESC来源的胰岛素生成细胞,以免疫隔离装置包裹的形式,移植于糖尿病患者体内,针对血糖波动极大的脆性糖尿病患者开展相关临床试验,但进展缓慢。
第二种是直接移植成体干细胞
2016年,一篇Meta分析对各种干细胞治疗糖尿病方法的有效性进行了分析评估。该文章纳入了22项干细胞相关研究,通过分析发现相当一部分1型糖尿病患者经造血干细胞治疗后可停用胰岛素,其中58%的患者停用可达16个月以上。
研究还发现,脐带血干细胞对于1型或2型糖尿病的治疗效果一般,骨髓间充质干细胞(BMSCs)对于1型糖尿病的治疗效果表现不一致,对于2型糖尿病部分有效。这说明干细胞治疗效果与干细胞来源有一定关系。


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干细胞治疗糖尿病的机制探讨


成体干细胞移植更多的机制是,通过其强大的旁分泌效应,实现对胰岛素抵抗和受损β细胞功能的改善。
2012年,在Diabetes上的文章中首次提出,MSCs治疗糖尿病的机制,不仅涉及干细胞对胰岛β细胞功能的保护,更重要的是对糖尿病患者胰岛素抵抗的改善。
研究观察到,MSCs输注治疗对早期糖尿病模型胰岛β细胞的保护效应明显强于晚期糖尿病,但促进β细胞再生的作用有限。
研究还发现,MSCs输注可增加葡萄糖输注率,降低肝脏葡萄糖释放,显著改善糖尿病动物胰岛素敏感性。

经过进一步研究发现,MSCs可通过分泌效应作用于包括细胞自噬、巨噬细胞极化等多个环节。

体外研究显示,MSCs可显著提高2型糖尿病动物模型胰岛β细胞自噬水平,增强长期高糖环境下的胰岛细胞活性。肝脏细胞的自噬也得到显著改善,肝脏摄糖能力明显提高,合成糖原能力增强。

MSCs输注后,糖尿病动物模型胰岛、脂肪等组织中巨噬细胞极化方向发生明显变化,抗炎、促修复的M2型巨噬细胞明显增多,促炎型M1型巨噬细胞比例下降,且该效应可能涉及MCP-1单核细胞趋化蛋白-1和IL-6白介素-6的调节作用。

进一步研究发现,与HepG2细胞共培养的ADSC脂肪来源MSCs可作用于葡萄糖代谢酶及胰岛素信号转导相关蛋白,提高HepG2细胞的胰岛素敏感性。

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干细胞治疗糖尿病的疗效分析

就我国目前已发表的一部分临床研究而言,在移植细胞类型、入选标准等方面差异很大。包括但不限于:自体造血干细胞(HSC)移植治疗1型糖尿病,脐带间充质干细胞(UC-MSCs)治疗1型糖尿病、糖尿病足,2型糖尿病等。

其中,在自体造血干细胞移植治疗 1 型糖尿病中,18 例患者中有12例术后停用胰岛素,空腹 C 肽和餐后 2 小时 C 肽水平在术后明显上升,且可维持1年,其余患者胰岛素使用均不同程度减量。

UC-MSCs 在2型糖尿病中也表现良好。经UC-MSCs 输注后,患者空腹及餐后血糖明显降低,胰岛素抵抗显著改善。

在新血管形成术后,给予糖尿病足患者进行UC-MSCs 输注,3个月后可观察到治疗组皮肤温度升高,踝肱指数、经皮氧分压、跛行距离等评价指标明显改善,新生血管明显增加,溃疡全部或部分愈合。

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干细胞治疗糖尿病并发症的研究

在糖尿病并发症方面,干细胞治疗也表现出良好的应用前景。糖尿病肾病和糖尿病心肌病是2型糖尿病最常见且最严重的并发症。

研究证实,在糖尿病心肌病动物模型中,静脉输注BMSCs(骨髓来源的间充质干细胞)可改善实验动物心脏功能。MSCs可通过释放包括VEGF(血管内皮生长因子)、IGF-1(胰岛素样生长因子-1)、AM肾上腺髓质素等细胞因子,促进心肌细胞增殖及血管生成,增加心肌小动脉密度,抑制心肌细胞凋亡,减少心肌纤维化,抑制心脏重塑,改善心肌功能。

MSCs输注后,糖尿病动物可出现伴或不伴有血糖水平改善的尿微量白蛋白减少,肌酐清除率升高,肾小球形态改善,系膜增厚减轻,巨噬细胞浸润减少。此外,动物实验表明,MSCs在治疗糖尿病视网膜病变、多发神经病变、糖尿病创面愈合方面均有显著疗效。

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小结和展望

目前干细胞领域飞速发展,各项技术正处在突破性发展阶段,同时也面临诸多挑战:干细胞来源广泛,但细胞制备标准和评价体系有待进一步统一。无论是干细胞治疗的有效性和安全性,还是治疗时机、长期疗效、适应人群等方面问题,均尚未得到很好的解决,行业内监管机制尚不健全。
相信不久的将来,在领域内专家学者和监管机构的共同努力下,一定可以攻坚克难,使干细胞治疗在糖尿病领域大有所为。

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